喜讯 | 生命与健康科学学院杜洋教授联合国内多个大学在《Cell》发表封面文章

近日，香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院、科比尔卡创新药物开发研究院杜洋教授，联合四川大学、山东大学、北京大学、西安交通大学团队，合作在《Cell》杂志发表了他们最新研究成果的封面文章 ——“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”。

香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院杜洋教授、四川大学华西医院邵振华教授、山东大学于晓教授、西安交通大学张磊教授和北京大学孙金鹏教授为共同通讯作者。香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院竺立哲教授、香港中文大学在读博士生、科比尔卡创新药物开发研究院研究助理曹昇为论文共同作者。

该研究采用冷冻电镜技术首次解析了DRD1-Gs复合体分别结合儿茶酚类（Catechol like）激动剂（降血压药Fenoldopam、完全激动剂A77636和G蛋白偏向性激动剂SKF83959）、非儿茶酚类（Non-catechol like）激动剂PW0464及同时结合“快乐荷尔蒙”Dopamine和正向别构调节剂LY3154207的三维结构。

多巴胺（Dopamine）是一种能够给人带来愉悦感受的神经递质，在中枢神经系统疾病治疗中具有极为重要作用，被称为人体“快乐激素”。多巴胺通过多巴胺受体调节多种生理过程，如奖赏、成瘾、记忆、新陈代谢和激素分泌【1-3】。1976年，多巴胺受体被鉴定为响应内源性多巴胺的GPCR亚家族，研究表明多巴胺受体家族是治疗神经退行性等疾病的直接靶标。多巴胺受体有5个成员，分为两类：D1类受体和D2类受体两个亚家族，其中D1类受体（DRD1和DRD5）通过激活Gs/Golf和刺激环磷酸腺苷(CAMP)的产生，调节中枢神经系统奖赏、运动和认知，并在外周组织中发挥有益的作用，包括抑制炎症反应和维持心血管和肾脏的动态平衡【1，4】。相比之下，D2类受体（DRD2、DRD3和DRD4）与Gi/Go偶联，抑制cAMP积累并调节不同的生理效应【3，5】。五种多巴胺受体亚型具有很高的序列同源性、识别相同的内源性配体，针对这五种亚型的药物开发已取得重要进展，但是，多巴胺受体亚型之间对激动剂识别、配体选择性、受体激活和G蛋白选择性的机制仍不清楚。目前为止，D2类受体识别拮抗剂配体的分子机制【6-8】，选择性激动剂Bromocriptine激活DRD2-Gi信号转导复合物的分子机制相继被揭示【9】。然而，D1类亚家族识别配体的结构基础仍然缺乏，高选择性激动剂药物是治疗帕金森病以及肾损伤高血压的临床需求【10-12】。D1类多巴胺受体的结构基础将为选择性激动剂开发提供理论依据。

本研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响，列举如下：1. 揭示了DRD1的正位结合口袋（orthosteric binding pocket，OBP）识别内源性荷尔蒙多巴胺及儿茶酚类激动剂配体的机制；2. 阐明了DRD1的非儿茶酚类激动剂结合模式；3. 揭示了DRD1延伸结合口袋（extended binding pocket ，EBP）的特征；4. 提出了DRD1对G蛋白偶联和选择性的关键残基；5. 发现了DRD1的正向别构调节（positive allosteric modulator，PAM）位点。特别值得一提的是，LY3154207是由礼来公司于2019年首次报道，目前仍处于临床二期研究，用于治疗痴呆症（Lewy body dementia）。在药理学上，该药物表现出显著的正向别构效应，能显著增强DRD1对内源性激动剂多巴胺的结合能力和信号转导效应。结构显示LY3154207结合在第二个胞内环(ICL2)、TM3和TM4形成的膜包埋结合位点，PAM结合口袋主要由疏水残基组成，通过信号转导药理学实验和分子动力学模拟对该位点进行了验证，为别构小分子药物的设计提供了理论基础。

综上所述，该团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构，从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制，该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.028

参考文献：

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个人简介

杜洋教授现任香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院助理教授、博士生导师，科比尔卡创新药物开发研究院责任研究员。2011年于中国科学技术大学取得博士学位，之后赴美国斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系，师从2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）教授，从事G蛋白偶联受体（GPCR）相关的博士后训练和研究科学家聘用工作。期间获授美国心脏协会（American Heart Association）全额博士后奖学金和斯坦福心血管研究所资助等。杜教授的主要研究方向是以β2肾上腺素受体（beta-2 adrenergic receptor）等重要药物靶点的G蛋白偶联受体（GPCR）为对象，研究其与下游信号分子复合物的结构、功能和分子药理特性。
杜教授迄今已发表约50篇高质量SCI论文（13篇第一或通讯作者论文，含共同），包括在《Cell》《Nature》《Nature Comm.》《Cell Research》《JACS》等国际顶级期刊等报道的一系列突出的科研成果，并受邀为《Science》《Nature Comm.》等多种国际顶尖科学杂志审稿。杜教授于2021年起受聘为教育部特聘专家，已入选国家级、广东省和深圳市等各级高层次人才项目。

图片及内容由生命与健康科学学院（LHS）提供

排版 | 罗岱霖 2019级 生命与健康科学学院 学勤书院

审核 | 杨晨昕（LHS Office）

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